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近日，華東理工大學(xué)生物工程學(xué)院、生物反應(yīng)器工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室教授劉琴課題組在細(xì)胞焦亡進(jìn)化起源方面取得重要進(jìn)展，首次在模式動物水螅中解析了動物界中祖先細(xì)胞焦亡信號通路并揭示其保守的抗感染功能，相關(guān)成果以《水螅半胱天冬酶介導(dǎo)內(nèi)毒素識別并激活細(xì)胞焦亡》為題，在線發(fā)表于《科學(xué)進(jìn)展》。
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水螅GSDME級聯(lián)信號通路介導(dǎo)的焦亡機(jī)理圖。華東理工供圖
細(xì)胞焦亡是繼細(xì)胞凋亡之后新發(fā)現(xiàn)的一類細(xì)胞程序性死亡類型。細(xì)胞焦亡的發(fā)生依賴于關(guān)鍵執(zhí)行分子（GSDM）家族蛋白。在被上游信號分子切割活化后，它釋放出活性N端結(jié)構(gòu)域。該結(jié)構(gòu)域具有結(jié)合膜脂并在細(xì)胞膜上打孔的活性，從而導(dǎo)致細(xì)胞滲透壓的變化，引起細(xì)胞脹大直至細(xì)胞膜破裂，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)容物釋放并引發(fā)劇烈的炎癥反應(yīng)。
細(xì)胞焦亡是機(jī)體的重要天然免疫反應(yīng)屏障，在拮抗感染和內(nèi)源危險(xiǎn)信號中發(fā)揮重要作用。同時，細(xì)胞焦亡也廣泛參與感染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病和動脈粥樣硬化性疾病等的發(fā)生發(fā)展，對細(xì)胞焦亡的深入研究有助于認(rèn)識其在相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，為臨床防治提供新思路。
在前期研究中，課題組成員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡信號通路能夠感知細(xì)菌溶血素異常的表達(dá)，促進(jìn)機(jī)體對病原體的清除。同時還發(fā)現(xiàn)，除哺乳動物外，在硬骨魚中也存在保守的細(xì)胞焦亡信號通路，并能響應(yīng)感染信號，發(fā)揮保守的抗感染免疫功能。這些研究說明細(xì)胞焦亡信號通路在脊椎動物中的保守性。然而，迄今為止，在動物界數(shù)量更為龐大、種類更為繁多且更古老的無脊椎動物中，是否存在著細(xì)胞焦亡信號通路尚不清楚。
本研究從進(jìn)化角度分析了細(xì)胞焦亡關(guān)鍵執(zhí)行分子GSDM各成員（GSDMA-F）在動物界的分布與保守性，發(fā)現(xiàn)成員GSDME是最保守的，最早可追溯至刺胞動物門。利用刺胞動物門的代表物種水螅作為模式動物，研究團(tuán)隊(duì)建立了內(nèi)毒素活體遞送的動物模型，在無脊椎動物中鑒定到了內(nèi)毒素胞質(zhì)模式識別受體，揭示了其獨(dú)特的內(nèi)毒素識別功能域，解析了水螅中古老GSDME介導(dǎo)的保守抗感染信號通路。
該研究對認(rèn)識動物界中先天免疫反應(yīng)在漫長歲月中的適應(yīng)和進(jìn)化機(jī)制具有重要意義，也為針對細(xì)胞焦亡信號通路的靶向藥物理性設(shè)計(jì)、革蘭氏陰性菌感染機(jī)制的解析提供了新的模式動物研究模型。
